ฆ่ามะเร็งต่อมลูกหมากดื้อยาด้วยธาตุเหล็ก

มะเร็งต่อมลูกหมากสามารถกลับมาได้จากการบำบัดด้วยการกีดกันฮอร์โมนด้วยการแก้แค้นและไม่มีทางเลือกในการรักษาที่ชัดเจน แต่นักวิทยาศาสตร์มีหลักฐานเบื้องต้นว่าวิธีหนึ่งในการฆ่าเซลล์มะเร็งที่เกิดซ้ำเหล่านี้อาจมีธาตุเหล็กจำนวนมาก

ดร. Chunhong Yanนักชีววิทยาระดับโมเลกุลจาก Georgia Cancerกล่าวว่า โลหะที่เป็นกุญแจสำคัญในเซลล์เม็ดเลือดแดงของเราที่มีออกซิเจนและปัจจัยพื้นฐานอื่นๆ ของร่างกายนั้นเป็นอันตรายถึงชีวิตต่อเซลล์ในปริมาณมาก ศูนย์ และ ภาควิชาชีวเคมีและอณูชีววิทยา ที่ วิทยาลัยการแพทย์แห่งจอร์เจีย

หยานกำลังรวบรวมกลยุทธ์เพื่อเปลี่ยนแปลงสิ่งนั้นและช่วยให้ความตายด้วยธาตุเหล็กสำหรับการรักษามะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการรักษาผ่านกระบวนการที่เรียกว่าเฟอร์รอปโตซิส ธาตุเหล็กยังสร้างอนุมูลอิสระที่เป็นพิษในระดับสูงหรือ ROS ซึ่งมีผลตามมารวมถึงไขมันหรือไขมันที่สร้างความเสียหายซึ่งจำเป็นต่อการทำงานของเซลล์เช่นกัน

“เมื่อเซลล์รับธาตุเหล็ก มันจะต้องผ่านกระบวนการต่างๆ ซึ่งสร้าง ROS จำนวนมาก” Yan ผู้ตรวจสอบหลักเกี่ยวกับรางวัลการพัฒนาแนวคิดใหม่มูลค่า 1.1 ล้านดอลลาร์จากกระทรวงกลาโหมสหรัฐฯ กล่าว

แม้ว่าธาตุเหล็กและ ROS จะโต้ตอบกันเป็นปกติ แต่เมื่อระดับของทั้งสองสูงจะทำลายไขมัน ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์

“สิ่งที่เราพยายามทำคือการใช้ประโยชน์จากผลข้างเคียงนี้เพื่อรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก” Yan กล่าว

กระบวนการนี้เรียกว่าลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน ลิพิด ซึ่งเป็นแหล่งพลังงานที่สำคัญสำหรับเซลล์และการส่งสัญญาณภายในเซลล์ การรวมตัว สูญเสียความยืดหยุ่นและประสิทธิภาพ และในที่สุดเซลล์ก็ตาย แม้ว่าเหตุใดจึงยังคงเป็นเรื่องลึกลับอยู่บ้าง

การเปลี่ยนแปลงของไขมันเหล่านั้นฟังดูดีและเป็นอันตรายอย่างยิ่ง แต่มะเร็งต่อมลูกหมากอาจไม่ไวต่อมะเร็งเหล่านี้โดยเฉพาะ และสำหรับยาที่ออกแบบมาเพื่อกระตุ้นความเสียหายของธาตุเหล็กที่มากเกินไป เนื่องจากเซลล์มะเร็งต้องการการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันกับไขมันในเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อให้แน่ใจว่ามี พลังงานจำนวนมากที่พวกเขาต้องการเพื่อความอยู่รอด เติบโต และแพร่กระจาย

แต่ทีมวิจัยของ MCG พบว่ายีน ATF3 ซึ่งเป็นตัวควบคุมความเครียดของเซลล์ที่พวกเขาได้แสดงให้เห็นยังสามารถยับยั้งมะเร็งต่อมลูกหมาก สามารถทำให้เซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากเสี่ยงต่อสารประกอบใหม่กว่า JKE-1674 ที่สามารถช่วยกระตุ้นให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิสได้

โดยพื้นฐานแล้วถ้าคุณลดความสามารถของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากในการเพิกเฉยต่อความเครียด พวกมันจะตาย Yan กล่าว

ปริศนาอีกชิ้นหนึ่งที่พวกเขาพบคือ ยาบอร์เทโซมิบ ซึ่งเป็นยาเคมีบำบัดที่ใช้รักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองหลายชนิด ซึ่งเป็นมะเร็งในพลาสมาเซลล์ที่ปกติแล้วจะสร้างแอนติบอดีเพื่อช่วยปกป้องเราจากการติดเชื้อ เป็นคู่หูที่ดีเพราะสามารถเพิ่มการแสดงออกของ ATF3 หรือปัจจัยกระตุ้นการถอดรหัส 3 ในทางกลับกัน ATF3 จะกระตุ้นการแสดงออกของ HMOX1 ซึ่งเป็นเอนไซม์และสารต้านอนุมูลอิสระที่เป็นที่รู้จัก ซึ่งโดยทั่วไปจะตัดธาตุเหล็กที่หลุดออกจากที่ต่างๆ เช่น เฮโมโกลบิน เพื่อให้สามารถสะสมภายในเซลล์ได้มากขึ้น ซึ่งเป็นอันตรายถึงชีวิต

อีกชิ้นหนึ่งคือกลไกตามธรรมชาติของร่างกายในการรับมือกับการจับคู่ธาตุเหล็กและ ROS ที่ไม่ดีต่อสุขภาพนี้ ส่งผลให้เซลล์ดีๆ จำนวนมากไม่ตาย เรียกว่ากลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 หรือ GPX4 ซึ่งเป็นสารต้านอนุมูลอิสระและยับยั้งการเกิดเฟอร์รอพโทซิส วิธีหนึ่งที่ JKE-1674 ทำงานคือการยับยั้ง GPX4 ซึ่งมีข้อดีเพิ่มเติมในการซ่อมแซมความเสียหายบางอย่างของไขมันที่ทำให้เซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากไม่ไวต่อความตายจากภาวะเฟอร์รอปโทซิส สารยับยั้งชนิดนี้ได้แสดงให้เห็นแล้วว่าสามารถรักษามะเร็งได้

Yan ตั้งข้อสังเกตว่าการทดลองทางคลินิกระบุว่า bortezomib ไม่ได้มีประสิทธิภาพโดยเฉพาะในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก แต่เมื่อใช้ร่วมกับ JKE-1674 พวกเขามีหลักฐานทางห้องปฏิบัติการว่าจะกลายเป็นศัตรูที่มีประสิทธิภาพต่อมะเร็งทั่วไป

ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ ทีมของ Yan ได้เฝ้าดูการแสดงออกของ ATF3 ที่เพิ่มขึ้นทำให้เซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์ไวต่อความตายด้วยธาตุเหล็ก และการศึกษาที่ได้รับทุนสนับสนุนของ DOD ใหม่ช่วยให้มีขั้นตอนต่อไป: การศึกษาการเหนี่ยวนำในหนูเมาส์ที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์ เรียกว่าแบบจำลองเมาส์ที่มีลักษณะของมนุษย์ เพื่อดูว่า bortezomib ที่เหนี่ยวนำโดย ATF3 จับคู่กับ JKE-1674 ทำให้เกิดเฟอร์รอปโตซิสในมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูงหรือไม่

พวกเขายังมีเมาส์ที่ดัดแปลงพันธุกรรมใหม่ซึ่งสร้าง ATF3 มากขึ้นและจะดูว่านั่นทำให้มะเร็งต่อมลูกหมากเสี่ยงต่อภาวะเฟอร์รอปโตซิสเช่นกันหรือไม่

Yan และเพื่อนร่วมงานของเขายังต้องการเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับวิธีที่ ATF3 ทำให้เซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากเสี่ยงต่อการเสียชีวิตด้วยธาตุเหล็กด้วยความช่วยเหลือของสารเช่น bortezomib

ห้องแล็บของ Yan กำลังใช้ประโยชน์จากยาและสูตรยาที่มีอยู่เพื่อระบุวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพซึ่งสามารถเปรียบเทียบได้อย่างรวดเร็วจากห้องปฏิบัติการของเขาไปสู่การทดลองทางคลินิกสำหรับ มะเร็งที่ พบบ่อย ที่สุด ในผู้ชายชาวอเมริกัน นอกเหนือจากมะเร็งผิวหนังที่ไม่ใช่มะเร็งผิวหนัง และสาเหตุอันดับสองของการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็ง เบื้องหลังมะเร็งปอด ตามที่สมาคมมะเร็งอเมริกัน

ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยได้รับการฉีด bortezomib สำหรับ multiple myeloma และ Yan ยึดตารางดังกล่าวสำหรับการศึกษาของเขาเพื่อให้แน่ใจว่าห้องปฏิบัติการสามารถแปลผลไปสู่ผู้คนได้ ดังนั้นหากพวกเขายังคงประสบความสำเร็จ ให้ย้ายไปยังคลินิกอย่างรวดเร็ว การทดลอง.

ปัจจุบันมีวิธีการรักษาที่หลากหลายสำหรับฮอร์โมน มะเร็งต่อมลูกหมากที่ขับด้วยแอนโดรเจน และการรักษาหลายอย่างมุ่งไปที่การลดระดับของฮอร์โมนเพศชาย เช่น เทสโทสเตอโรน และ/หรือหยุดไม่ให้ฮอร์โมนเหล่านี้ไปกระตุ้นมะเร็งต่อมลูกหมากโดยตรง รวมถึงการผ่าตัดตัดอัณฑะ ซึ่งผลิตแอนโดรเจนส่วนใหญ่ และให้ยาที่ผูกกับตัวรับแอนโดรเจน ดังนั้นฮอร์โมนจึงไม่สามารถทำงานได้

แม้ว่าการรักษาเหล่านี้จะได้ผลในช่วงแรก แต่มะเร็งบางชนิดมักจะดื้อการรักษาได้ภายใน 18-24 เดือน Yan กล่าว ซึ่งจำกัดทางเลือกที่มีอยู่อย่างมาก ซึ่งรวมถึงมะเร็งต่อมลูกหมากจำนวนมากที่ดื้อต่อยารุ่นใหม่ๆ เช่น ฮอร์โมนบำบัด enzalutamide .

“นั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงเป็นเรื่องสำคัญมากที่จะต้องหาวิธีการรักษาเพื่อรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้” Yan กล่าว

Ferroptosis ถูกอธิบายว่าเป็นรูปแบบที่ชัดเจนของการตายของเซลล์ในปี 2555

หน้าแรก